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装载表柔比星的纳米药物在胶质母细胞瘤中击败了免疫检查点的抗药性

信息来源:星火计划 发布时间:【2020-08-14 】 点击次数:
成功开发了一种基于纳米药物的胶质母细胞瘤(GBM)化学免疫疗法(CIT)策略,该策略在脑肿瘤中预后最差。体内实验表明,包裹表柔比星的纳米胶束(Epi / m)与免疫检查点抑制剂(ICI)的联合使用消除了PTEN阴性GBM,后者对ICI的耐药性很高。由于Epi / m加上ICI组合的协同作用,肿瘤浸润性T细胞(TIL)和其他抗肿瘤免疫细胞的数量显着增加,可以有效杀死癌细胞。

左:疏水性表柔比星以天冬氨酸-酰肼为接头与亲水性聚乙二醇(PEG)链的一端偶联。在水中,该分子自组装形成纳米胶束(Epi / m)。右上:将PTEN(+)或PTEN(-)GBM移植到小鼠的大脑中,并通过尾静脉给予Epi / m和抗PD1抗体(aPD1)评估生存期。右下:比较PTEN(-)GBM的生存期。将PBS(磷酸盐缓冲溶液)给予对照组。结果,对照组(黑人)都无法存活超过30天(8/8)。单独的Epi / m组(粉红色)在30天后逐渐死亡,在40天中一半(4/8)死亡,在50天时7/8。仅aPD1(棕色)在30天内杀死了6/7。相比之下,使用Epi / m + aPD1(红色),在50天后有1/8人死亡,但即使3个月后,仍有7/8存活。图片来源:2020年纳米医学创新中心
 
另一方面,干扰免疫应答的肿瘤内骨髓源性免疫抑制细胞(MDSC)明显减少。CIT还为肿瘤提供了强大的免疫记忆效应,从而有效排斥了脑中新植入的PTEN阴性GBM细胞。尽管游离的表柔比星可能会损害器官,尤其是造血器官,但我们的纳米医学策略显着降低了这些副作用,从而改善了免疫反应。Epi / m已经进入其他癌症类型的临床试验,这种CIT策略有望在将来转化为临床评估。这些结果已于8月6日由美国化学学会发表在ACS Nano上。
 
纳米医学创新中心(主任:Kazunori Kataoka教授,所在地:川崎市,缩写:iCONM)宣布,与研究生院生物工程学系合作开展的一项研究表明,已在小鼠中证明了胶质母细胞瘤(GBM)的新治疗选择。东京大学工程学院。GBM是一种脑肿瘤,进展迅速,预后差(5年生存率:10.1%)。尽管在临床研究中正在评估几种化合物,但尚无治疗选择可显着改善生存期。特别地,具有PTEN基因(癌症抑制基因之一)异常的患者对当前可用的疗法具有高度抗性并且具有很高的医疗需求。
 
通常,免疫检查点抑制剂(ICI)被认为对GBM无效,因为GBM具有低T细胞浸润的免疫抑制作用。在本文介绍的方法中,iCONM的纳米药物输送技术允许表柔比星选择性地在肿瘤组织中积累肿瘤,从而导致免疫原性细胞死亡(ICD)到达肿瘤组织,从而局部导致ICD与ICI协同作用。结果,这种基于纳米药物的化学免疫疗法(CIT)在脑中移植了GBM的小鼠(以下称为小鼠GBM模型)中是有效的,并且成功地显着延长了小鼠的存活。加载表柔比星的纳米胶束治疗小鼠的组合显示出高的细胞毒性T细胞(TIL)浸润和减少了骨髓来源的免疫抑制细胞(MDSC)。最终观察到免疫检查点功能受到抑制。
 
 
 
PTEN基因的突变在GBM中经常发生,导致产生免疫抑制途径,从而增强了对ICI的抵抗力。因此,尽管ICI在PTEN基因正常的小鼠GBM模型中根除了40%的肿瘤,但在PTEN基因被敲除的模型中,ICI无法延长小鼠的存活期。在细胞水平上,发现缺乏PTEN的细胞(CT2A-luc)表达的PDL1比正常细胞多5倍,这可能与ICI的治疗耐药性有关。由于表柔比星已显示出抑制肿瘤(例如乳腺癌)中PDL1表达的能力,因此,如果可以将足够量的表柔比星传递到GBM病变中,则有可能降低GBM的PDL1水平。因此,使用含有表柔比星(Epi / m)的纳米胶束与ICI结合使用的CIT可增强对GBM的抗肿瘤功效。
 
在具有正常PTEN表达(GB261-luc)的GBM模型中,Epi / m(按Epi计为5 mg / kg)加上抗PD1抗体(5 mg / kg)可使所有小鼠存活超过70天,大大延长了生存时间。在此模型中,用PBS处理的小鼠在30天内死亡,仅用抗PD1抗体(5 mg / kg)处理的小鼠可使40%的小鼠存活至少70天,而Epi / m(5 mg / kg的小鼠) Epi基准)导致80%的小鼠存活超过70天。相比之下,在PTEN缺陷模型(CT2A-luc)中,Epi / m(按Epi计为5 mg / kg)加上抗PD1抗体(5 mg / kg)仅导致30%的小鼠存活超过70 3天,其他对照组均没有明确的生存效果。当剂量增加到15 mg / kg Epi / m(以Epi为基础)并与抗PD1抗体(5 mg / kg)联合使用时,小鼠存活。
 
 

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