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新技术有望彻底改变纳米医学

信息来源:星火计划 发布时间:【2020-08-17 】 点击次数:
莫斯科物理技术学院的研究人员以及Shemyakin-Ovchinnikov生物有机化学研究所和俄罗斯科学院普罗霍罗夫综合物理研究所的同事们已经开发出一项突破性技术,以解决阻止将新药引入市场的关键问题。临床实践数十年。新解决方案几乎可延长任何纳米药物的血液循环,从而提高其治疗效率。这位俄罗斯研究人员的研究发表在《自然生物医学工程》上,并在该杂志的“新闻与观点”部分进行了报道。

标头图片。分散巨噬细胞。图片来源:Daria Sokol / MIPT
自19世纪末以来,化学化学的发展导致了从传统医学到具有严格定义的化学式的药物的转变。尽管已有150多年的历史,但这种范例仍然是现代药物绝对绝大部分的基础。它们的活性分子倾向于执行一种简单的功能:激活或失活某种受体。
 
但是,自1970年代以来,许多实验室一直在寻求能够同时执行多种复杂作用的下一代药物,例如,通过一系列生化线索识别癌细胞,向医师传达肿瘤的位置,然后摧毁所有恶性肿瘤。细胞通过毒素和加热。
 
由于一个分子不能执行所有这些功能,因此需要更大的超分子结构或纳米颗粒。然而,尽管迄今为止开发了各种各样的纳米材料,但只有具有高度特定功能的最简单的纳米材料才被纳入临床实践。使用治疗性纳米颗粒的主要问题与免疫系统的惊人效率有关。几千年来,进化完善了人体消除从病毒到烟尘微粒的纳米异物的能力。
 
当以合理剂量给药时,大多数人造纳米颗粒可在短短几分钟甚至几秒钟内被免疫系统清除出血液。这意味着无论药物多么复杂,大部分剂量甚至都没有机会与靶标接触,但通常会以毒性方式影响健康组织。
 
由MIPT纳米生物技术实验室负责人Maxim Nikitin领导的一组俄罗斯研究人员提出了一项突破性的通用技术,该技术可以显着延长血液循环并提高多种纳米剂的治疗效率,而无需对其进行修饰。
 
该技术利用了以下事实:免疫系统不断从血液中清除掉旧的“过期”红细胞(在人类中每天约占1%)。“我们假设,如果我们稍微加强这个自然过程,我们可能会欺骗免疫系统。尽管它正忙于清除红细胞,但对治疗性纳米颗粒的清除却较少关注。重要的是,我们希望分散免疫系统的免疫力。最温和的方式,最好是通过人体的先天机制,而不是通过人工物质,” Maxim Nikitin说。
 
 
 
该团队找到了一个优雅的解决方案,该方案涉及向小鼠注射红细胞特异性抗体。这些分子构成了哺乳动物免疫系统的基础。他们认识到需要从身体中移除的实体,在这种情况下是RBC。该假设被证明是正确的,事实证明,小剂量的抗体(每公斤体重1.25毫克)非常有效,使纳米颗粒的血液循环延长了数十倍。这种折衷是非常适度的,小鼠的红细胞水平仅下降了5%,只有合格贫血水平的一半。
 
研究人员发现,他们的方法被称为单核吞噬细胞系统的细胞封锁,普遍适用于所有纳米颗粒。它延长了仅测量8纳米的微小量子点,中等规模的100纳米颗粒和大微米尺寸的量子点的循环时间,并延长了已批准用于人类的最先进的纳米剂,这种纳米涂层伪装了聚合物涂层的“隐形”脂质体在高度惰性的聚乙二醇涂层下可以躲避免疫系统。同时,无论是小剂量还是败血症,细胞封锁都不会损害人体抵御血液中细菌(天然微粒)的能力。
使用细胞阻断技术(右)和不使用细胞阻断技术(中)比较将磁性纳米颗粒递送至小鼠的黑素瘤肿瘤的情况;左侧显示了未处理的案例以供参考。肿瘤用红色虚线圈出,并且较深的阴影表示肿瘤中治疗性纳米颗粒的浓度较高。信用:Maxim Nikitin等/自然生物医学工程
新技术使纳米粒子的应用范围广泛。在对小鼠的一系列实验中,研究人员在所谓的纳米剂向细胞的主动递送方面取得了巨大的进步。
 
它涉及配备有特殊分子以识别靶细胞的纳米颗粒。一个例子是使用针对识别T细胞的CD4受体的抗体。将药物递送至这些细胞对于治疗自身免疫和其他疾病将是有用的。小鼠中细胞封锁的诱导使纳米颗粒循环时间从通常的三到五分钟增加到一个小时以上。没有细胞阻断作用,清除速度太快,无法与靶细胞结合,但是在细胞阻断作用后,这些药物显示出与体外相同的极高靶向作用。该实验凸显了这项新技术的巨大潜力,不仅可以增强纳米级试剂的性能,而且还可以使那些以前完全无效的生物体内产生。
 
该团队继续展示了他们的技术在癌症治疗中的适用性,通过细胞阻滞,纳米粒子对肿瘤的磁性引导递送效率提高了23倍。这种递送技术使用磁场在肿瘤内引导,聚焦和保留磁性剂,以降低全身毒性。这样的递送可用于纳米颗粒而不是分子。该研究报道了使用负载磁铁矿的脂质体和化疗药物阿霉素对黑素瘤的有效治疗,如果不使用针对红细胞的抗体,这是完全无效的。对于包括黑素瘤和乳腺癌在内的五种不同性质的肿瘤显示出改善的磁传递。
 
RAS研究所的初级研究员Ivan Zelepukin说:“我们观察到的每种癌症的纳米剂递送情况都有改善,该方法对引入小鼠的人类肿瘤细胞有效。”生物有机化学和MIPT。
 
值得注意的是,这项新技术为批准用于人类的市售脂质体药物实现了治疗性改进。这意味着细胞封锁打开了新的治疗机会,同时也增强了现有的治疗方法。
 
该论文的作者提到增强的纳米粒子性能与血液循环时间的延长密切相关。可以使用团队开发的高度敏感的磁粉定量方法建立这种相关性。它使您能够以非侵入性的方式(即无需抽血)检测血液中微粒清除的动力学。
 
“该方法的作用不仅仅在于使我们能够实时测量血流中的颗粒含量。它使整个研究成为可能,因为使用该方法中的任何其他现有方法都无法测量如此大量的纳米颗粒动力学曲线这项研究的合著者,RAS普通物理研究所的生物光子学实验室负责人Petr Nikitin说。
 
新开发的技术在临床翻译方面特别有前途,因为与RhD阳性红细胞结合的抗D抗体早已被批准用于治疗免疫性血小板减少症和预防恒河猴疾病。因此,可以在不久的将来使用已经批准的药物对人类的新技术进行评估。
 
“毫无疑问,纳米药物与下一代现有的抗D或改良的抗RBC抗体的联合作用应在严格的临床试验中进行检查。但是,我们对这项技术及其在重症患者中的应用感到非常乐观需要靶向药物递送的疾病,包括癌症,” Maxim Nikitin补充说。“由于这项复杂的七年研究已经发表,我们将尽一切努力将其转化为临床实践。因此,我们正在寻找对加入该团队感兴趣的合作者和活跃的同事。”
 
由于细胞阻断技术在相容性纳米剂方面是通用的,并且不需要对其进行修饰,因此它有可能比PEG化产生更高的生产率,后者是70年代开发的,此后催生了数十亿美元的“长时间流通”产业。药物,以及数十种临床认可的药物。
 
作者认为,所提出的技术可能会为体内使用最先进的纳米剂打开大门,这些纳米剂的主要重点是功能而不是隐身特性。根据材料科学中最先进的思想制造的新型生物医学纳米材料可以立即引入体内生命科学研究,然后迅速完善以用于临床。

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